鸡鸭鹅病防治网联合驰骋中兽医研究所共同分享：

哈兽研在鸡马立克氏病病毒拮抗宿主天然免疫方面取得重要进展

禽免疫抑制病创新团队在鸡马立克氏病病毒（MDV）拮抗I型干扰素逃逸宿主天然免疫研究中取得重要进展，本研究揭示了MDV衣壳蛋白VP23通过阻断宿主细胞DNA受体信号通路拮抗IFN-β表达进而促进病毒复制的机制。本研究中，高立博士发现MDV感染过程中，宿主细胞可以通过cGAS-STING介导的DNA受体信号通路识别MDV侵入，诱导IFN-β产生。通过对MDV病毒蛋白进行筛选，发现MDV衣壳蛋白VP23 能够抑制cGAS-STING信号通路，拮抗IFN-β产生，进而促进病毒复制。进一步研究发现，VP23通过竞争性结合转录因子IRF7，阻断了蛋白激酶TBK1与IRF7的相互作用，IRF7的磷酸化和二聚化受到抑制，最终阻断了IRF7的入核及IFN-β的转录和表达。

哈兽研首次建立冠状病毒PEDV体外感染猪肠类器官模型

哈兽研冯力研究员领衔的猪消化道传染病创新团队在猪流行性腹泻病毒（PEDV) 体外感染肠类器官模型的研究上取得新进展，该研究成功建立了一个可以模拟体内PEDV由肠道干细胞分化成的体外肠类器官感染的模型，为解析猪肠道PEDV致病性和免疫应答的相关研究奠定了基础。该模型不仅可以用于PEDV的相关研究，还可以用于其他猪肠道病毒的研究。解决了PEDV缺少合适的体外感染模型的瓶颈问题。 

哈兽研发现逆转录病毒拮抗HIV限制性因子的新机制

哈兽研重要人兽共患病与烈性外来病研究团队郑永辉研究员在鼠白血病病毒附属蛋白glycoGag拮抗艾滋病病毒宿主限制因子SERINC5的研究中取得新进展，研究结果表明glycoGag蛋白通过内体/溶酶体通路降解Ser5，并且这一作用在SERINC家族中高度保守。这是自该研究小组今年报道了HIV-1 Nef蛋白拮抗Ser5的分子机制以后，在天然免疫分子Ser5的研究中取得的又一突破性进展。

哈兽研发现冠状病毒TGEV通过激活内质网应激IRE1α通路逃逸天然免疫应答的新机制

哈兽研冯力研究员领衔的猪消化道传染病创新团队在猪传染性胃肠炎病毒（TGEV)逃逸干扰素抗病毒效应方面取得新进展，这是在今年7月17日发表在Journal of Virology上内质网应激（ER stress）调控TGEV感染的研究基础上又取得的新进展，该研究阐明了TGEV逃逸干扰素抗病毒效应的新机制，为研究冠状病毒感染调控天然免疫应答和开发新的抗病毒药物提供了重要理论基础和思路。  

哈兽研在狂犬病病毒感染机制研究方面取得重要进展

中国农业科学院哈尔滨兽医研究所重要人兽共患病与烈性外来病研究团队在狂犬病病毒（rabies virus，RABV）致病机制研究方面取得重要进展，发现代谢型谷氨酸受体2（metabotropic glutamate receptor subtype 2，mGluR2）为RABV入侵神经细胞的全新受体，本研究系首次报道重要神经信号传导分子——代谢型谷氨酸受体家族成员与嗜神经性病毒存在直接相互作用关系。

兰州兽医研究所在机体模式识别与天然免疫机制研究方面取得新进展

兰兽研畜禽重要人兽共患病团队发表研究论文。文章首次报道了cGAS-STING信号通路在抵抗ECTV感染的抗病毒天然免疫反应中扮演了重要的角色。 该研究基于基因芯片转录组学分析发现，鼠痘病毒感染小鼠后cGAS-STING信号通路及相关分子出现了显著性的上调表达。然后采用双荧光素酶报告系统发现，cGAS和STING都具有启动ECTV诱导IFN-β高表达的能力；同时通过过表达和敲降试验证实，ECTV感染细胞后通过cGAS和STING显著诱导IFN-β的表达以及TBK1和IRF3的磷酸化。利用基因敲除细胞证实，cGAS-STING-TBK1-IRF3信号通路参与了ECTV诱导IFN-β的产生，且cGAS和STING具有限制ECTV增殖的能力。通过基因敲除小鼠的体内试验，进一步确认cGAS-STING信号转导通路在拮抗ECTV感染中所发挥的至关重要的作用（见下图）。本研究首次从细胞与动物个体水平阐明了cGAS-STING-TBK1-IRF3信号轴对ECTV感染的抗病毒天然免疫反应的分子作用机制，为揭示人兽共患痘病毒感染宿主的抗病毒天然免疫反应的分子机制奠定理论基础。 

上海兽医研究所原虫病团队发现蜱源蛋白分子RHcyst-1的抗肿瘤功能

上海兽医研究所原虫病团队从蜱体分离鉴定了一种半胱氨酸蛋白酶抑制分子RHcyst-1，在体内、体外试验中均发现其显著的抑瘤效果，且对正常细胞无影响。利用寄生虫等生物体来源的分子作为治疗肿瘤等人类疾病的生物药物，是药物研发的新策略之一。本研究证明蜱源蛋白分子RHcyst-1的抗肿瘤活性，拓展了蜱源蛋白分子的应用范围，为肿瘤治疗提供了新的思路。RHcyst-1分子及其应用，已经获得中国发明专利授权,专利号ZL201310044561.7。

文章链接：https://www.karger.com/Article/FullText/489645

二十年磨一剑 我国首个DNA疫苗获得批准

5月29日，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所研制的用于预防H5亚型禽流感的DNA疫苗，获得国家一类新兽药证书，这是全球获得批准的首个禽病DNA疫苗产品，也是哈兽研动物流感团队继成功研制出重组禽流感病毒灭活疫苗和禽流感、新城疫重组二联活疫苗后的又一项创新成果。

哈兽研发现内质网应激调控冠状病毒TGEV感染的新机制

中国农业科学院哈尔滨兽医研究所冯力研究员领衔的猪消化道传染病创新团队在内质网应激（ER stress）调控猪传染性胃肠炎病毒感染的研究中取得新进展，该研究阐明了内质网应激抑制TGEV复制的分子机制，为研发抗冠状病毒药物靶点和制定抗病毒新策略提供了重要理论依据。在刘平黄研究员的指导下，该团队薛美博士发现TGEV感染在体内和体外均能诱导内质网应激，激活未折叠蛋白反应，进一步研究发现TGEV诱导的内质网应激负调控病毒复制。尽管TGEV感染能够不同程度的激活PERK、ATF6和IRE1三个信号通路，利用RNA干扰和特异性抑制剂处理发现仅PERK通路发挥抑制TGEV复制的功能。其分子机制是PERK通路激活导致eIF2α磷酸化，磷酸化的eIF2α通过抑制蛋白翻译抑制TGEV复制；除了对病毒复制直接的抑制作用，PERK-eIF2α通路还激活NF-κB，促进I型干扰素产生，从而抑制TGEV复制。该研究表明内质网应激的PERK-eIF2α通路在调节天然免疫和冠状病毒复制方面发挥重要作用。 

哈兽研发现干扰素诱导的马属动物抗慢病毒感染的新机制

哈兽研马传染病与慢病毒病研究团队在《病毒学杂志》发表研究论文。阐明了马Myxovirus Resistance Protein 2（Mx2）蛋白对抗慢病毒感染的作用机制。该研究利用I型干扰素刺激马外周血单核巨噬细胞,发现Mx2分子的表达可以被明显上调。通过过表达和基因敲减技术，首次发现马Mx2蛋白具有广谱的慢病毒限制功能，可以明显的限制灵长类慢病毒HIV-1、SIV，以及非灵长类慢病毒EIAV的复制，且该功能的发挥依赖于干扰素的诱导。本研究证明了非灵长类动物的Mx2蛋白具有抵抗多种病毒的功能，提示该蛋白在物种天然免疫进化中扮演重要角色。这一发现丰富了对Mx2蛋白及其作用机制的认识。 

北京畜牧兽医研究所新研究为提高羊繁殖力提供新视角

苗向阳研究员及团队采用功能基因组学、表观遗传学、高通量测序及生物信息学等系统生物学方法，发现了调控羊繁殖力的关键功能基因和甲基化基因、新的lncRNAs及miRNAs，构建了其基因表达调控网络，首次系统深入地揭示了羊高繁力性状的分子调控机制。该团队采用功能基因组学、表观遗传学、高通量测序及生物信息学等系统生物学方法，对不同繁殖力羊的基因表达情况进行系统研究，发现了调控羊繁殖力的关键功能基因和甲基化基因、lncRNAs、miRNAs及其靶基因，以及羊繁殖力的信号调控通路，系统深入地揭示了羊高繁力性状的表观遗传调控机制，为提高动物繁殖力和探寻更科学的生殖调控途经提供了新的视角和新的方法，也为羊优良种质资源的创新利用和分子育种提供了科学依据，对于我国养羊业的发展具有重要的意义。

北京畜牧兽医研究所最新研究为特色乳生乳储存标准制定提供理论依据

奶产品质量安全与风险评估科技创新团队在特色乳主要嗜冷菌在不同储存温度下的蛋白水解活性研究上取得新进展。该研究结果，为生羊奶、生水牛奶、生骆驼奶和生牦牛奶的储存标准的制定奠定了理论基础。该团队利用TNBS方法对从山羊奶、水牛奶、骆驼奶和牦牛奶中分离得到的假单胞杆菌属细菌产生的蛋白水解酶活性进行了定量研究。结果表明，共在46/125个样品检出假单胞杆菌属，经过鉴定，共得到67株假单胞杆菌。在2℃、4℃、7℃、10℃和25℃下，分别有7（10.4%）、17（25.4％）、24（35.8％）、39（58.2％）和41（61.2％）株假单胞杆菌产生蛋白水解酶。而这些蛋白水解酶在不同储存温度下的活性亦不尽相同、差异很大。该研究结果提示，为来自不同动物种类的生乳提供合适的储存温度和时间，能够有效的抑制在储存过程中由假单胞杆菌属所引起的牛奶变质。

哈兽研自然疫源性人兽共患病团队揭示猫疱疹病毒拮抗宿主天然免疫机制

哈兽研自然疫源性人兽共患病团队通过荧光素酶报告系统和过表达技术，首次发现猫I型疱疹病毒（FHV-1）US3蛋白通过抑制IRF3二聚化拮抗I型干扰素通路激活，US3是拮抗干扰素通路最强的病毒蛋白，而且其拮抗活性并不依赖US3的激酶活性，揭示猫疱疹病毒逃逸宿主I型IFN通路的机制；同时发现US3也是FHV-1入侵神经系统的重要毒力因子，US3基因缺失后导致病毒不能入侵三叉神经，且该重组病毒感染后对家猫无致病性，可为进一步研究FHV-1持续感染机制及药物干预提供研究基础。 

新型疫苗填补我国口蹄疫防控技术空白

由中国农业科学院兰州兽医研究所与中农威特生物科技股份有限公司等联合研发的一类新兽药——猪口蹄疫O型A型二价灭活疫苗正式发布，填补了国家口蹄疫防控的技术空白，有力地支撑了国家口蹄疫的防控工作。由于O型和A型口蹄疫在猪群中长期、反复流行，因此，猪用口蹄疫疫苗往往只能免疫一种病毒，针对性不强，疫苗稳定性及保护效力欠佳。“猪口蹄疫O型A型二价灭活疫苗是国际上首例采用反向遗传操作技术，人工定向设计构建制苗种毒制备的全新产品。”中国兽药协会会长才学鹏说。该疫苗的问世，将很大程度满足国内外猪O型和A型口蹄疫双效防控的需求。

肉羊遗传育种创新团队揭示小尾寒羊产羔数主效基因FecB的代谢组效应

中国农业科学院北京畜牧兽医研究所肉羊遗传育种科技创新团队，利用代谢组学技术探索了小尾寒羊群体中发生 FecB 基因突变后在卵泡液和卵巢静脉血清中引起的代谢组效应。研究结果揭示了高产母羊卵巢卵泡液中氨基酸代谢水平更高，并且抗氧化还原能力更强；此外，结果也提示我们母羊代谢相关的小分子同样也可作为高产羔率性状的分子标记在育种中使用。

家畜营养与调控科技创新团队揭示猪肠道微生物的空间分布异质性及共生微生物功能群

中国农业科学院北京畜牧兽医研究所家畜营养与调控科技创新团队利用16s rDNA测序技术研究猪肠道菌群的空间分布情况，揭示肠黏膜与肠腔、不同肠段微生物种属水平及功能组成的异质性，建立不同“生态位”上的菌群共生网络。该研究描绘猪肠腔内菌群的空间分布，发现回肠与盲、结肠之间，肠腔与肠黏膜微生物之间的显著差异。通过SparCC共线性网络分析发现普雷沃式菌科、毛螺菌科以及韦荣氏球菌科在肠腔和肠黏膜微生物上都形成共现性微生物菌群，而来自于γ-变形菌门中机会性致病菌则仅在猪肠道黏膜上形成共现性微生物菌群。肠腔中肠杆菌科和以普雷沃式科为中心的菌群形成强的共排斥关系；冗余分析发现胆汁酸（37.1%）以及短链脂肪酸（41%）组成能解释肠腔微生物组成中51%的变化。部分核心菌群参与宿主必需氨基酸、能量、辅酶因子和维生素的代谢。结果表明猪肠道菌群空间分布的异质性以及共生模式是与其所在“生态位”的微环境紧密相关；核心微生物之间的互作对宿主肠道代谢和免疫发挥着重要作用。该成果可为靶向性的调控肠道菌群改善肠道健康提供重要的理论依据。

哈兽研发现艾滋病病毒拮抗宿主天然免疫的新机制

重要人兽共患病与烈性外来病研究团队郑永辉研究员在艾滋病病毒（HIV-1）拮抗天然免疫分子SERINC5的研究中取得新进展。在郑永辉研究员的指导下，该团队硕士研究生时静发现Nef通过改变SERINC5在细胞膜上的表达量以及细胞内的转运途径来发挥拮抗作用。进一步研究发现，Nef能够介导SERINC5在AP-2接头蛋白复合物的作用下完成内化，随后进入早期内吞体、晚期内吞体，最后在溶酶体中被降解，这表明HIV相关蛋白可以通过主动降解细胞内的限制性因子而逃避宿主的天然免疫，这是该团队在天然免疫分子SERINC5的研究中取得的又一突破性进展。

哈兽研学者在伪狂犬病毒基因编辑方面取得重要进展

动物病原监测与流行病学团队发表关于伪狂犬病毒基因编辑的重要文章。本研究对疱疹病毒的基因改造具有重要的指导意义。PRV的防控在于使用有效的疫苗，然而，PRV因其基因组较大，在基因水平对其改造一直存在技术瓶颈。汤艳东博士通过对CRISPR/Cas9技术的创新性应用，系统地阐明了PRV基因编辑的策略以及影响基因编辑的关键因素。研究表明，应用双sgRNA能够更为高效的进行基因敲除与插入。而且，基因插入效率取决于背景毒株的多少及其复制效率。动物病原监测与流行病学团队首席科学家蔡雪辉研究员指出，根据本文建立的高效基因编辑平台，可以在2周之内研发出针对新发PRV变异毒株的疫苗，这对PRV的及时防控具有重要意义。

哈兽研学者在马传染性贫血病毒遗传演化机制研究中取得重要进展

马传染病与慢病毒病研究创新团队的王雪峰副研究员以马传染性贫血弱毒疫苗为模型，系统研究了马传染性贫血病毒（Equine Infectious Anemia Virus，EIAV）长末端重复序列（long terminal repeat，LTR）在体内体外的遗传演化规律。LTR是慢病毒基因组共有的非编码区，其作为病毒的启动子，是影响病毒组织嗜性和毒力的主要因素之一。本研究系统分析了EIAV弱毒疫苗致弱过程以及亲本强毒株和疫苗株LTR在体内的进化规律，全面展示了EIAV准种特征，发现在EIAV弱毒疫苗致弱过程中，病毒毒力减弱与LTR变异的增加呈正相关。与以前的研究不同，该研究发现LTR在体外体内均呈现高度变异的特性，而且在体外体内具有相同的变异形式；发现在强毒株感染马体内存在与疫苗株相同的LTR序列。因此，文章提出“EIAV弱毒疫苗可能是存在于EIAV准种的一个小的分支”的假设。

奶业团队解析黄曲霉毒素M1与赭曲霉毒素A单独与混合作用于分化Caco-2细胞后对肠道上皮细胞完整性的影响

中国农业科学院北京畜牧兽医研究所奶产品质量与风险评估科技创新团队在霉菌毒素联合作用后调控肠道完整性的关键研究取得新进展。研究成果《黄曲霉毒素M1与赭曲霉毒素A单独与混合作用于分化Caco-2细胞后对肠道上皮细胞完整性的影响》已在国际知名学术期刊《Toxins》2018年第10期上发表。该研究得到国家自然基金（31501399）、公益性行业（农业）科研专项项目（201403071）等项目支持，研究生高亚男和李松励博士为共同第一作者，郑楠博士为通讯作者。该研究结果的发现，为开展牛奶中霉菌毒素风险评估以及最大限量奠定了理论基础。

哈兽研研究发现宿主TRIM5alpha蛋白激活天然免疫重要机制

马传染病与慢病毒病研究创新团队发现了SPRY结构在恒河猴TRIM5alpha激活天然免疫中的作用机制，在王晓钧研究员的指导下，那雷博士针对SPRY在TRIM5α激活天然免疫中的功能以及作用机制做了详细深入的研究。研究发现SPRY结构域对于恒河猴NF-ΚB信号通路的激活没有影响，而对TRIM5α激活AP-1信号通路是必需的，这一功能依赖于SPRY的整个β折叠桶结构。本研究进一步证实了TAK1的活化不是TRIM5α激活AP-1通路的充分条件，而SPRY结构参与介导的TRIM5α的Met1和Lys27连接的多聚泛素化影响了AP-1通路的激活。Met1连接的多聚泛素化是最新发现的一个非典型聚泛素类型，并且在天然免疫中发挥重要功能。本研究首次证实了TRIM5α Met1连接的多聚泛素化的存在及其重要功能，这一功能与其抗逆转录病毒活性呈显著正相关。该研究阐明了SPRY结构在TRIM5α激活天然免疫中的作用机制，并证明了恒河猴TRIM5α独特的多聚泛素化类型与激活天然免疫相关，为TRIM5α抗病毒天然免疫的进一步研究提供了重要理论依据。

国家禽流感参考实验室在流感病毒复制周期调控机制研究方面取得突破性进展

中国农业科学院哈尔滨兽医研究所国家禽流感参考实验室在宿主蛋白调控流感病毒复制周期机制研究方面取得突破性进展，该实验室博士生罗维玉和硕士生张杰在李呈军研究员、姜丽副研究员和陈化兰院士的指导下，筛选到与流感病毒NP蛋白直接互作的宿主蛋白磷脂爬行酶1（PLSCR1），发现PLSCR1通过与NP蛋白结合抑制NP和病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）进入细胞核，延缓病毒整个复制周期，进而显著抑制流感病毒的增殖。进一步研究发现，PLSCR1、NP以及输入蛋白α（Importin α）三者之间形成三聚体，阻碍细胞核输入通路关键因子输入蛋白β（Importin β）与Importin α的结合，阻止流感病毒NP和vRNP复合体通过主动输入途径进入细胞核，从而抑制流感病毒复制。实验室主任陈化兰院士指出，该项研究进一步完善了流感病毒与宿主蛋白形成的相互作用网络，深化了对流感病毒复制周期的理解，为研制新的抗流感病毒药物提供了潜在的靶点。

哈尔滨兽医研究所学者发现猪蓝耳病病毒复制及毒力相关的氨基酸位点

哈尔滨兽医研究所动物病原监测与流行病学团队发现了影响猪蓝耳病病毒复制和毒力的两个重要的氨基酸位点。通过对北美型PRRSV全基因组序列（n=204）进行系统分析，发现在PRRSV的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的第519位和第544位氨基酸位点存在规律性的突变。在经典PRRSV CH-1a株、高致病性PRRSV HuN4株的感染性克隆基础上，对这两个氨基酸进行了缺失和互换。缺失这两个氨基酸中的任何一个，都不能拯救出子代病毒。以高致病性PRRSV为骨架，单独替换或同时替换成经典PRRSV的氨基酸所拯救出的突变病毒，较高致病性PRRSV的复制能力明显减弱。反之，以经典PRRSV为骨架的突变病毒的复制能力增强。同时动物实验结果表明，以高致病性PRRSV为骨架替换经典PRRSV氨基酸的突变病毒对仔猪的致病性明显降低，以经典PRRSV为骨架的突变病毒的致病性有所增强。进一步研究发现，这两个位点的氨基酸可降低PRRSV负链基因组RNA的合成，从而影响PRRSV的复制水平。

来源：综合整理中国兽药信息网科研进展

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